Entwickelter Proteinschalter ermöglicht beispiellose Kontrolle über lebende Zellen

Wissenschaftler haben den ersten vollständig künstlichen Proteinschalter entwickelt, der in lebenden Zellen arbeiten kann, um die komplexen internen Schaltkreise der Zelle zu modifizieren oder sogar zu beherrschen.

Der Schalter trägt den Namen LOCKR, kurz für Latching, Orthogonal Cage/Key pRotein.

Begleitpapiere veröffentlicht am 24. Juli in der Zeitschrift Natur Beschreiben Sie das Design von LOCKR und demonstrieren Sie mehrere praktische Anwendungen der Technologie. Die Arbeit wurde von Bioingenieurteams unter der Leitung von David Baker am UW Medicine Institute for Protein Design und Hana El-Samad an der UC San Francisco durchgeführt.

Die Wissenschaftler zeigen, dass LOCKR auf Veränderungen „programmiert“ werden kann Genexpression, den Zellverkehr umleiten, bestimmte Proteine abbauen und kontrollieren Eiweiß Bindungsinteraktionen. Die Forscher nutzen LOCKR auch, um neue biologische Schaltkreise aufzubauen, die sich wie autonome Sensoren verhalten. Diese Schaltkreise erkennen Hinweise aus der internen oder externen Umgebung der Zelle und reagieren darauf, indem sie Änderungen an der Zelle vornehmen. Dies ähnelt der Art und Weise, wie ein Thermostat erkennt Umgebungstemperatur und weist ein Heiz- oder Kühlsystem an, sich abzuschalten, sobald eine gewünschte Temperatur erreicht ist.

Einmal von einer Zelle zusammengebaut, messen diese neuen Schalter an ihrer längsten Seite nur acht Nanometer. Um den Zeitraum am Ende dieses Satzes abzudecken, wären mehr als hundert Millionen erforderlich.

„Die Fähigkeit, Zellen mit Designerproteinen zu kontrollieren, läutet eine neue Ära der Biologie ein“, sagte El-Samad, Kuo-Familienprofessor für Biochemie und Biophysik an der UCSF und Mitautor der Berichte. „Auf die gleiche Art und Weise integrierte Schaltkreise Diese vielseitigen und dynamischen biologischen Schalter ermöglichten die Explosion der Computerchip-Industrie und könnten bald eine präzise Kontrolle über das Verhalten lebender Zellen und letztendlich unsere Gesundheit ermöglichen.“

Kein Gegenstück in der natürliche WeltLOCKR unterscheidet sich von allen Werkzeugen der Biotech-Branche, einschließlich neuerer Technologien wie Optogenetik und CRISPR. Während seine Vorgänger in der Natur entdeckt und dann für den Einsatz in Laboren, der Industrie oder der Medizin umgerüstet wurden, gehört LOCKR zu den ersten biotechnologischen Werkzeugen, die vollständig von Menschen konzipiert und gebaut wurden.

Die Hauptautoren der Berichte sind Bobby Langan und Scott Boyken vom UW Medicine Institute for Protein Design sowie Andrew Ng vom UC Berkeley-UCSF Graduate Program in Bioengineering.

„Im Moment reagiert jede Zelle auf ihre Umgebung“, sagte Langan. „Zellen erhalten Reize und müssen dann herausfinden, was sie dagegen tun können. Sie nutzen natürliche Systeme, um beispielsweise die Genexpression zu steuern oder Proteine abzubauen.“

Langan und seine Kollegen machten sich daran, eine neue Möglichkeit zur Schnittstelle mit diesen zellulären Systemen zu schaffen. Sie verwendeten rechnerische Methoden Proteindesign um selbstorganisierende Proteine zu schaffen, die bioaktive Peptide erst nach Zugabe spezifischer molekularer „Schlüssel“ präsentieren.

Mit einer in Hefe installierten Version von LOCKR konnte das Team zeigen, dass der gentechnisch veränderte Pilz dazu gebracht werden konnte, ein bestimmtes zelluläres Protein zu einem von den Forschern gewählten Zeitpunkt abzubauen. Durch die Neugestaltung des Schalters konnten sie den gleichen Effekt auch in im Labor gezüchteten menschlichen Zellen nachweisen.

Um gesund zu bleiben, müssen Zellen ihre biochemischen Prozesse streng kontrollieren. Eine abnormale Aktivität nur eines Gens oder der Aufbau des falschen Proteins kann das Gleichgewicht einer Zelle stören. Dies könnte zum Zelltod oder sogar zu Krebs führen. LOCKR bietet Wissenschaftlern eine neue Möglichkeit, mit lebenden Zellen zu interagieren. Dadurch könnte eine neue Welle von Therapien für so unterschiedliche Krankheiten wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und mehr.

„LOCKR eröffnet völlig neue Möglichkeiten für die Programmierung Zellen“, sagte Ng. „Wir sind jetzt mehr durch unsere Vorstellungskraft und Kreativität eingeschränkt als durch die Proteine, die die Natur entwickelt hat.“